Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) | Shokouh Makvandi-Nejad, Universidad de Oxford, Reino Unido
Traducción: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI)

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un miembro de la familia de los rotavirus, es el agente causante del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Ataca a varios tipos de células del sistema inmunitario (células T CD4+ y monocitos), disminuyendo el número de células T CD4+ por debajo de un nivel crítico, y causando pérdida de la inmunidad mediada por células, lo que provoca que el organismo se vuelva cada vez más susceptible a las infecciones oportunistas y al cáncer.

Invasión de las células del sistema inmunitario por el VIH

El VIH infecta a las células T a través de interacciones de alta afinidad entre la glicoproteína de cubierta del virión (gp120) y la molécula CD4. La infección se favorece por el correceptor de célula T, llamado CXCR4, mientras que en monocitos se debe a la interacción con el correceptor CCR5 (Figura 1). Como se ve en la Figura 2, después de que gp120 se una a CD4 en la célula T (1), las nucleocápsidas que contienen el genoma viral y las enzimas entran en la célula infectada (2), donde la transcriptasa reversa del virus cataliza la reacción de transcripción reversa del ssRNA para formar híbridos DNA-RNA (3). Para conseguir dsDNA, el RNA que sirve de plantilla es parcialmente degradado por la ribonucleasa H, formándose así la segunda cadena (4). El dsDNA viral es traslocado al núcleo e integrado en el genoma del hospedador a través de integrasas virales (5). Los factores de transcripción transcriben el DNA proviral a ssRNA genómico, (6) el cual es exportado al citoplasma (7). Una vez allí, los ribosomas del hospedador catalizan la síntesis de proteínas precursoras (8), que son procesadas en proteínas virales a través de proteasas del virus (9). El ssRNA y las proteínas se ensamblan a medida que pasan por la membrana plasmática de la célula (10), formando yemas (11). La maduración ocurre en estas protuberancias o después de la liberación (12). Durante ese proceso, las proteasas del VIH cortan las poliproteínas en proteínas funcionales. Los viriones maduros pueden entonces infectar a otras células.

5. Human immunodeficiency virus_Figure 1
Figura 1. Interacción entre el VIH y los correceptores de célula T y monocitos

5. Human immunodeficiency virus_Figure 2
Figura 2. Vista general de la infección de una célula diana (ej. Célula T) por VIH.

Respuesta innata al VIH

Las células innatas (células dendríticas y células natural killer) son la primera línea de defensa a la que el VIH se enfrenta.

Macrófagos. Los macrófagos residentes de tejidos pueden ser infectados por el virus. Estos portan el virus y funcionan como fuente de proteínas víricas. Sin embargo, los macrófagos infectados pierden la habilidad de ingerir y destruir microbios patógenos y presentar antígenos a las células T. Esto puede contribuir a la disfunción inmunológica causada por la infección.

Células dendríticas (DCs). Las células dendríticas son células grandes con extensiones citoplasmáticas en forma de dendritas. Estas células presentan antígenos procesados a los linfocitos T en los nódulos linfáticos. Las DCs epidérmicas, que expresan CD1a y gránulos de Birbeck, están probablemente entre las primeras células que combaten al VIH en las superficies mucosas. Estas células transportan el VIH desde el sitio de infección al tejido linfático. Las DCs foliculares, que se encuentran en los tejidos linfoides, también son clave en la presentación de antígenos, atrapando y presentado antígenos en su superficie. En los folículos de los nódulos linfáticos, las DCs proveen señales de activación a las células B.
Células natural killer (NK). Las células NK tienen actividad lítica frente a células cuya expresión del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) I está disminuida. Debido a que se requiere la presencia de MHC de clase I para la presentación de péptidos a los receptores de célula T, las células NK son importantes para la defensa frente a VIH cuando éste escapa de las respuestas celulares. Estas células proliferan en respuesta a interferones de tipo 1, secretados por las DCs. Las NK activadas liberan citocinas como interferón γ (IFN-γ), factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y quimiocinas para activar la proliferación de células T (respuesta celular). Las células NK también inhiben la replicación del virus mediante IFN-γ.

Respuesta adaptativa al VIH

Respuesta celular. La respuesta celular se induce tras la entrada del VIH en las células (por ejemplo linfocitos T) y síntesis de las proteínas virales (Figura 1). El MHC de clase I presenta fragmentos intracelulares del virus para que puedan ser reconocidos por los receptores de células T (TCR) de las células T CD8+ (Figura 3). Estos linfocitos lisan las células infectadas y secretan citocinas, como IFN-γ, TNF-α, y quimiocinas como MIP-1 α, MIP β y RANTES, que inhiben la replicación viral y bloquean la entrada de virus a las células T CD4+. La respuesta de células T CD8+ es crucial para el control de la replicación del virus, ya que permite disminuir la carga vírica tras la infección primaria. En los estadios tempranos de la infección, las células T CD4+ pierden su capacidad para proliferar, por lo que su contribución al control del VIH es menor. Sin embargo, durante las infecciones crónicas, estas células son capaces de secretar interleucina 2 (IL-2) o citocinas, como IFN-γ, para controlar la viremia.

Respuesta humoral. La respuesta inmune humoral ocurre de forma tardía. Por ello, los niveles de anticuerpos durante la infección aguda son muy bajos. Los anticuerpos no neutralizantes, frente a proteínas estructurales (como P17 o P24), son los primeros que aparecen y no suelen persistir. Los tardíos, con capacidad de neutralizar y específicos de proteínas involucradas en la entrada del virus, son los siguientes en aparecer. Estos son específicos de (1) la región variable de gp120 (V3), (2) sitios de unión a CD4 y receptores de quimiocionas (CXCR4 y CCR5) y (3) la proteína transmembrana gp41. Se ha visto que anticuerpos con una alta capacidad de neutralización juegan un papel importante en el control de la infección en algunos individuos VIH+ libres de síntomas que mantienen niveles altos de células T CD4+ y baja carga viral.

8. Immune responses to viruses_Figure 3
Figura 3. Respuesta humoral y celular frente al VIH.

¿Por qué el sistema inmunitario falla en la lucha contra el VIH?

Existen varias razones. La infección de las células T CD4+ permite al VIH replicarse en células T activadas y bloquear uno de los principales componentes del sistema adaptativo. Además, el virus puede también establecer una infección latente en las células T CD4+, permaneciendo invisible a las CD8+, por lo que la replicación puede ocurrir más tarde, generándose nuevos viriones. Las mutaciones antigénicas dentro de los epítopos reconocidos por células T pueden afectar a la capacidad de unión de los péptidos virales a las moléculas de MHC, lo que resulta reduce la habilidad de los TCRs para reconocer a los complejos péptido-MHC. Finalmente, el VIH es capaz de ocultarse de los anticuerpos anti-VIH mediante la expresión de glicanos no inmunogénicos en epítopos de anticuerpos clave.

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